Hamza Kastrioti ishte djalë axhe por në disa faza edhe bashkëpunëtori më i ngushtë i Gjergj Kastriotit, i mbiquajtur Skënderbe. Bashkë me të, domethënë Skënderbeun, pas disfatës së Perandorisë Osmane ndaj Hungarisë në Betejën e Nishit në nëntor të vitit 1443, iku nga fushëbeteja në drejtim të vendlindjes. Në këtë betejë Skënderbeu ishte njëri prej komandantëve në ushtrinë e Perandorisë Osmane.
Hamza Kastrioti udhëhoqi trupat ushtarake në mbështetje të osmanëve kundër Gjergj Kastriotit (Skënderbeut) në vitin 1457. Ka disa shpjegime për këtë. Një mendim thotë se kjo ndodhi për arsye të lindjes së Gjon Kastriotit II. Mendimi tjetër thotë sepse Hamza e kuptoi strategjinë e Italisë se si i përdorte shqiptarët, dhe që axha i tij, Gjergj Kastrioti (Skënderbeu) ishte një prej vazalëve të Italisë, e jo një patriot i vërtetë.
Hamzai qysh herët pati mbështetje të madhe nga Sulltan Mehmeti II. Në atë kohë me axhën e tij, Skënderbeun, kur luftonin për Osmanët, në Qeverinë Osmane thuhej se “Ballkani duhet t’i jepet Hamzait, sepse ai është më burrë dhe e mban besën e tij, e jo axhës së tij (domethënë Gjergj Kastriotit apo Skënderbeut), por është ende i ri dhe duhet të bëjë përvojë ende edhe në shumë luftëra.”
Hamzai, edhe pse thuhet që ka qenë lypsiqar në Stamboll, ai kishte qenë ministër dhe me familjen e tij jetoi në Stamboll deri në fund të jetës, më 1460.
Po ashtu dihet që disa anëtarë të tjerë të familjes Kastrioti edhe më pas kanë qenë në pozita të larta në Perandorinë Osmane, e të cilët e kanë fajësuar Gjergj Kastriotin (Skënderbeun) për tradhëti, siç bëri Simkeshbashi Skënderbeu dhe Dukagjinzade Ahmed Pashai…